创新药研发专利得奖 小小的银杏能够蕴藏多大能量?

小小的银杏叶，能够蕴藏多大能量?银杏叶中含有治疗心脑血管疾病的有效成分，在中医药领域有着成熟应用。如今，迈出过去的“汤汤罐罐”，运用银杏叶中有效成分研制更有针对性、效率更高的药物成为新一代中医药创新者们探索的方向，江苏康缘药业股份有限公司(下称康缘药业)获得第二十一届中国专利金奖的“含有银杏内酯的制剂及其制备工艺”(专利号：ZL 02128962.X)就是这样一件彰显着中药创新力量的专利。

“对于科研人员来说，研发一个重大新药就像一场漫长的马拉松，谁跑到最后、谁能跑赢都要经受重重巨大考验，但我没想到银杏二萜内酯葡胺注射液的问世竟然这么难。” 该项目的负责人康缘药业董事长、中药制药过程新技术国家重点实验室主任肖伟讲述着其专利金奖背后的故事。

突破创新瓶颈 攻克技术难题

研究表明，拮抗血小板活化因子受体(PAFR)是缺血性脑卒中治疗的新途径。银杏叶中的二萜内酯类一直被认为是强效的天然PAFR拮抗剂，上世纪90年代以来，全球广泛开展了深入研究和新药研发，但一直没有药物成功上市。与此同时，我国是银杏叶的主产地，但目前上市药品大多为银杏叶的粗提物制成，出口也以原药材和提取物为主，因为工艺技术含量低，未能让该资源物尽其用。

看到该领域的技术空白，肖伟认为，这是一个难得的机遇，不仅关系着大量缺血性脑卒中患者的生活质量，更关系着现代中药的创新进步。于是，肖伟带领他的团队开始了漫长的银杏二萜内酯药物研发之路。

抓住机遇首先要应对挑战。彼时的康缘药业刚刚完成重组，科研条件薄弱，人才匮乏，资金短缺。“我们没有百分百成功的把握，但是有遇到问题、解决问题的信心。”肖伟说。科研条件不成熟，康缘药业就建立研究所，与外部科研单位合作;人才匮乏，就聘请外部专家，组建专业队伍;资金短缺，就开源节流、降本增效。“既然定下了目标，就算花10年、20年、30年时间，我们也要去完成。”肖伟说。

实际上，银杏二萜内酯药物研发难度比预期还要大得多。银杏二萜内酯具有多个同系物，各成分的药效作用强弱及如何协同作用等问题尚不明确。研发团队前期采用不同来源的银杏叶，反复制备了不同比例的银杏二萜内酯成分组合物，后又通过大量试验，找到了效应最佳的银杏二萜内酯A、B、K成分比例范围。

银杏二萜内酯在银杏叶中含量只有千分之一左右，提纯难度非常大。为了攻克这个技术难题，实验室连续三个多月灯火通明，肖伟和他的团队熬过了无数个不眠之夜，体会了无数次碰壁挫折，经过反反复复的试验和失败，终于发明了水提、吸附、洗脱和重结晶的新工艺路线，去除了与PAFR无关的成分。一个问题出现，就解决一个问题;另一个问题出现，继续解决，就这样，一步一步将研发工作向前推进。

多年间，康缘药业经过系统的基础研究以及多中心的临床有效性、安全性等研究，完成了创新中药——银杏二萜内酯葡胺注射液的研制，并于2002年就将相关工艺提交专利申请，于2006年获得授权。

不忘初心使命 致力有效运用

2012年，专利产品银杏二萜内酯葡胺注射液获新药证书，成为国际上首个以PAFR为靶点研发上市的创新药物。但创新无止境，肖伟和他的研发团队并没有停止创新研发的步伐，继续为创新药的有效运用而努力。

他们基于此次获奖专利中的指纹图谱质量控制方法，建立了专利产品的全过程指纹图谱标准，保证药材、原料、制剂质量稳定。同时，他们深入辨析核心组分在各工艺环节和工艺点的转移规律，建立生产全过程质量控制体系，构建了集先进装备、自动化控制、过程分析、信息化管理、数据挖掘等技术的中成药智能制造技术群，并在大生产水平成功实践，实现药品质量一致性。另一方面，在该核心专利基础上，肖伟及团队后续进行了不断的深入研发，包括活性成分比例优化、检测方法、新剂型、新适应症等，相继提交了56件发明专利申请，形成严密的专利布局。

因为意识到治疗重症缺血性脑卒中患者的费用往往会成为整个家庭的沉重负担，肖伟带领的康缘药业主动承担起更多社会责任。早在2017年，银杏二萜内酯葡胺注射液主动降价35%左右，并向相关部门申报进入2017版国家医保目录，服务大众临床需求。2019年是银杏二萜内酯葡胺注射液上市的第七个年头，该药已在全国240余个城市的1600余家二、三级医院临床应用，为千千万万患者带来福音，从脑卒中的病痛中得到了康复。

“我特别喜欢银杏叶，因为它记录了那段漫长而艰苦的科研岁月，造就了康缘人骨子里的坚韧，也成就了这一突破性创新药的诞生……”肖伟的话语中，依旧饱含着对创新的满腔热忱和不懈追求。(吴珂)